帕金森病是最為常見的神經退行性疾病之一，其主要特征為中腦多巴胺神經元的喪失，尤其是位于致密黑質(substantia nigra pars compacta，簡稱SNc)中的A9亞型。這些神經元投射于前腦，并釋放多巴胺來調節機體運動和認知。帕金森病病人紋狀體中的多巴胺能神經元損失會導致僵直、運動遲緩等運動障礙。但是，目前還沒有特異性針對運動障礙這一臨床表型的藥物或治療方法問世。左旋多巴(L-DOPA)或DA激動劑等藥物通常在疾病的早期階段具有明顯療效，但隨著病情加深，療效逐漸減弱或喪失，并且還會引發了不良反應，比如神經精神癥狀并發癥、L-DOPA引起的運動障礙(L-DOPA-induced dyskinesias，簡稱LIDs)以及體位性低血壓(postural hypotension)等。
大量基于帕金森病動物模型的臨床前研究顯示，多巴胺能神經元療法可以作為口服藥物的替代選擇。基于的理念是，機體定植的多巴胺神經元可以重新釋放和吸收多巴胺，從而在一定程度上恢復運動功能，同時避免長期口服多巴胺類藥物所導致的療效喪失和顯著副作用。之前有研究使用墮胎胚胎中獲取的人類胚胎來源的多巴胺神經元，結果證實，在帕金森病患者的大腦中，上述多巴胺神經元能夠長期存活，可以生理性釋放多巴胺，并帶來了數十年的癥狀改善。然而，胎源腹側中腦(ventral mesencephalic，簡稱VM)移植的療效并不穩定，兩項雙盲安慰劑對照試驗未能達到其主要終點，同時在一些患者中觀察到了移植誘導的運動障礙(graft-induced dyskinesias，簡稱GIDs)等副作用。當然，上述試驗結果相悖的原因仍舊不得而知。
近日，來自瑞典Lund University的Agnete Kirkeby和Malin Parmar研究組將上述療法進行優化，以期獲得穩定等療效，并將結果發表于Cell stem cell上，題為Preclinical quality, safety, and efficacy of a human embryonic stem cell-derived product for the treatment of moderate Parkinson’s disease的文章。
在這之前，作者團隊使用人類胎源腹側中腦組織的進行了移植試驗——TRANSEURO(NCT01898390)。TRANSEURO試驗始于2012年，旨在通過更嚴格的患者選擇、細胞制備、處理和劑量、手術技術和免疫抑制等多方面來規范試驗結果。然而，由于不可控因素，TRANSEURO試驗提前終止。而且，因為定植入患者體內的細胞組成和數量是由捐贈組織的數量和孕周確定，并且在移植很可能不會進行嚴格的質量測試，這導致人類胎源組織移植效果進一步復雜化。因此，開發一個可以大規模生產的標準化的多巴胺神經元細胞替代產品不僅將可以充分控制細胞質量和劑量，還將造福全球患者。
基于上述因素，作者團隊和其他團隊已經重點攻克“通過多能干細胞中定向分化來獲得人類中腦多巴胺神經元”這一技術難題。在臨床前研究中，作者團隊已經證明了這種分化的人類胚胎干細胞(human embryonic stem cell，簡稱hESC)來源的多巴胺神經元可以完全逆轉帕金森病實驗模型中的運動障礙，并且這些神經元的功能與人類胎源多巴胺神經元相當。目前作者團隊已經使用最近開發的hESC源多巴胺能細胞產品STEM-PD，在日本和美國已經開始臨床試驗和單一病例的醫學干預。與此同時，作者團隊在歐洲也已經開展了針對中度帕金森病患者的首次人體臨床試驗。
STEM-PD產品符合GMP(good manufacturing practice)，可大量制造，可冷凍保存，因而可以實現重復性、安全性以及可以在不同醫療中心之間運輸。這使得STEM-PD臨床試驗患者都可以使用相同批次的細胞進行治療，并且實現質量控制和體內安全性和療效評估。這項試驗是一項單臂、首次人體、I/IIa期多中心劑量遞增試驗，旨在評估植入中度帕金森病患者大腦中的人類胚胎干細胞來源的多巴胺能祖細胞的安全性和耐受性。作者團隊采用周齡為39周的帕金森病大鼠模型，確定了STEM-PD安全無毒，不會致癌，并將同批次STEM-PD定植入8為中度帕金森病患者的體內。作者還確定，STEM-PD不同批次之間沒有明顯差異。
綜上所述，作者的工作展示STEM-PD的臨床前數據，這些結果可以支持STEM-PD療法得到歐盟ATMP(advanced therapeutic medicinal product)授權，進行下一步臨床試驗。
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