免疫反應發生時，在這些次級淋巴器官中會形成一些瞬態的特殊區域——生發中心(germinal centers，GC)。在生發中心，被抗原激活的B細胞將經歷一個名為“親和力成熟”的過程，使得其所產生的抗體親和力逐漸提高。
該過程和達爾文進化十分類似：B細胞在生發中心內產生隨機的遺傳變異(somatic hypermutation，體細胞超突變)，然后在T細胞和樹突狀細胞等免疫細胞的幫助下，篩選保留出其中能夠增加抗體親和力的變異。在這一過程中，T細胞將提供有助于B細胞增殖和分化的信號，但只有親和力更高的B細胞，才能獲得T細胞更多的幫助信號，因此也就存活得更好、增殖得更多、更容易分化成漿細胞(效應B細胞)。
這一“優勝劣汰”的過程必然將產生大量的“落選者”。這些B細胞注定會死亡，據估計，生發中心每5.3小時就有半數的B細胞死亡。然而，在死亡的過程中，隨之產生的細胞質和細胞核碎片很可能會引發自身免疫反應，因此，清理這些“尸體”的機制能否正常運作至關重要。
這項工作由淋巴結中一種名為“可染體巨噬細胞(tingible body macrophages，TBM)”的特殊巨噬細胞負責。1885年，德國生物學家Walther Flemming首次描述了這種內部含有許多處于不同降解狀態的被吞噬的凋亡細胞的巨噬細胞。TBM之所以得名，就是因為他們能夠主動吞噬凋亡的淋巴細胞，而在其細胞質中觀察到的“可染小體”就是凋亡小體。TBM缺陷與系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發病機制相關。然而，140年來，TBM的起源和行為一直是一個謎。
近日，澳大利亞加文醫學研究所的科學家們首次追蹤了TBM的生命周期和功能，這對我們了解自身免疫性疾病具有重要意義。相關結果以“Apoptotic cell fragments locally activate tingible body macrophages in the germinal center”為題于3月2日發表于Cell。
01 TBM源自于駐留在淋巴結中的CD169譜系，且其發育不受CSF1R 阻斷影響
使用紅色熒光蛋白tdTomato(TOM)不可逆標記表達CD169的細胞及其后代，發現在尚未形成生發中心的濾泡內，TOM+巨噬細胞具有樹突狀突起。免疫接種后，則在形成的生發中心中，出現了更大、更圓、更多空泡化的TOM+巨噬細胞。細胞中含有凋亡小體證實其確為TBM。
使用Kikume Green-Red(KikGR)熒光蛋白追蹤TBM的來源發現，與組織駐留的SSM細胞類似，98%的TBM發生了光轉換，即表明其大部分為組織駐留。組織駐留的巨噬細胞其發育通常依賴于CSF1R信號，然而阻斷CSF1R信號并未影響TBM的產生，即TBM源自CSF1R 阻斷抗性淋巴結駐留巨噬細胞。
02 在初級淋巴濾泡中，TBM的前體經死細胞局部激活變為TBM樣
單細胞RNA測序數據表明，未經免疫形成生發中心的情況下，淋巴結中也存在TBM，但相較于典型的TBM，細胞的空泡數和突起數都更少。
那么，是什么誘導這類巨噬細胞在沒有生發中心的情況下轉變為TBM樣的呢?誘導局部區域的B細胞凋亡發現，附近的巨噬細胞含有更多的空泡和更短小的細胞突起，即更接近成熟狀態的TBM。
03 TBM利用細胞突起來搜索和捕獲活動的凋亡細胞碎片
非常有意思的一點是，TBM非常“懶惰”。通常，“捕食者”細胞會到處移動來尋找它們的“獵物”。然而TBM則呆在原地不動。但它并非只是簡單地“守株待兔”，而是會伸出許多的細胞突起來“打撈”游移的凋亡細胞碎片。
對該動力學過程進行數學建模表明，細胞突起使得TBM能夠掃描大約細胞體6倍大小的體積，且當TBM體積較大時，或生發中心中凋亡細胞碎片的密度較高時，這種“捕獵”策略將優于“追逐獵物”的策略。
該研究的通訊作者、加文精密免疫學項目聯合負責人Tri Phan教授表示：“之前我們對TBM知之甚少，因為直到現在，新一代雙光子顯微鏡才使我們能夠進入活體動物的淋巴結內的微觀結構并實時觀察細胞活動。這就是為什么我們從1885年首次描述TBM到現在，花了140年的時間。”
“我們的工作就像在微觀尺度上拍攝野生動物紀錄片，展示這些隱藏于‘野外’的稀有細胞如何運作其生態系統以保持我們的身體健康。”研究的共同第一作者、加文醫學研究所的博士生Abigail Grootveld說。
研究的另一位第一作者、加文醫學研究所的博士生Wunna Kyaw表示：“這項研究令人興奮，因為它幫助我們了解紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的病因。了解為什么有人會患上這種疾病，以及為什么它會反復發作，是向著未來真正治愈這些疾病邁出的重要一步。”
目前，該研究還局限在TBM在健康動物模型中的行為。下一步，研究人員將把實驗拓展到自身免疫模型，并嘗試找出挽救崩潰的免疫系統并從根本上防止自身免疫的方法。
文章轉自網絡，如有侵權請聯系刪除。
