已知葡萄糖代謝與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。葡萄糖是否作為一個(gè)信號(hào)分子直接調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的癌蛋白活性仍然是一個(gè)謎。
2023年8月15日,維克森林大學(xué)林慧觀團(tuán)隊(duì)(陳庭金為第一作者)在Cell Metabolism在線發(fā)表題為“NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance”的研究論文,該研究表明葡萄糖是一個(gè)輔助因子結(jié)合到甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN2的氨基酸1-28,促進(jìn)NSUN2的寡聚和激活。NSUN2激活維持全球m5 C RNA甲基化,包括TREX2,并穩(wěn)定TREX2以限制胞內(nèi)dsDNA積累和cGAS/STING激活,促進(jìn)腫瘤發(fā)生和抗PD-L1免疫治療耐藥性。
在葡萄糖結(jié)合缺陷或破壞葡萄糖/NSUN2相互作用的NSUN2突變體會(huì)消除NSUN2活性和TREX2誘導(dǎo),導(dǎo)致cGAS/STING激活以抑制致癌。引人注目的是,基因缺失的葡萄糖/NSUN2/TREX2軸通過(guò)cGAS/ STING激活促進(jìn)細(xì)胞凋亡和CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn),抑制腫瘤發(fā)生,克服抗PD-L1免疫治療耐藥性。該研究發(fā)現(xiàn)NSUN2是一個(gè)直接的葡萄糖傳感器,葡萄糖通過(guò)維持TREX2的表達(dá)來(lái)抑制cGAS/STING的失活,從而激活NSUN2,從而驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生和免疫治療抵抗。
與正常細(xì)胞相比,癌癥表現(xiàn)出高度不同的代謝狀態(tài)。被稱為Warburg效應(yīng)的有氧糖酵解增強(qiáng)在大多數(shù)癌癥類型中被觀察到,并與癌癥干細(xì)胞維持、癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移以及耐藥性有關(guān)。葡萄糖是糖酵解的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),與正常細(xì)胞相比,癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取增加,部分原因是癌細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)增加。己糖激酶(HK)是一種限速酶,在糖酵解的第一步介導(dǎo)腫瘤發(fā)生糖酵解。不僅提供關(guān)鍵的能量來(lái)源,而且是癌細(xì)胞增殖和生存建立基礎(chǔ)和氧化還原穩(wěn)態(tài),促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。
除了通過(guò)糖酵解和三羧酸循環(huán)(TCA循環(huán))促進(jìn)癌癥的生長(zhǎng)和生存外,葡萄糖還通過(guò)乙酰輔酶A (CoA)的產(chǎn)生和組蛋白H3泛素化,推動(dòng)全局組蛋白H3乙酰化,從而促進(jìn)其致癌活性。這些研究確立了葡萄糖主要通過(guò)葡萄糖代謝維持其致癌活性這一公認(rèn)的規(guī)則。然而,目前尚不清楚葡萄糖是否可以作為一種信號(hào)分子直接結(jié)合其蛋白靶點(diǎn)來(lái)維持獨(dú)立于葡萄糖代謝的致癌過(guò)程。值得注意的是,早期的一項(xiàng)研究表明,葡萄糖可能會(huì)觸發(fā)脂肪細(xì)胞中獨(dú)立于葡萄糖代謝的有絲分裂原激活的蛋白激酶激活,這提高了葡萄糖可能通過(guò)其直接傳感器來(lái)協(xié)調(diào)其致癌過(guò)程的可能性。
機(jī)理模式圖(圖源自Cell Metabolism)
該研究旨在確定葡萄糖的直接靶標(biāo),該靶標(biāo)介導(dǎo)其致癌活性,用于腫瘤發(fā)生和免疫治療耐藥性。該研究提供了強(qiáng)有力的證據(jù),證明葡萄糖可以作為直接結(jié)合并激活NSUN2的信號(hào)分子,維持m5 C RNA甲基化和TREX2 mRNA的穩(wěn)定性,從而導(dǎo)致cGAS/STING抑制,關(guān)閉IFN反應(yīng),促進(jìn)致癌過(guò)程和免疫治療抵抗,從而為研究葡萄糖作為信號(hào)分子在調(diào)節(jié)多種生物過(guò)程中的新作用開(kāi)辟了新的途徑。該研究不僅為葡萄糖如何引發(fā)其致癌活性提供了新的見(jiàn)解,而且為靶向具有異常葡萄糖信號(hào)的癌癥提供了新的范例和策略。
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